传说，嘉南平原有一位神秘侠医...只要有需要的地方，他一定都会到，只要病人想活，他就会让他活下去。医生杜乐生（王识贤 饰）因20年前一场巨大灾难，离开令他失望的医院体制，从此隐身在小诊所中，化身医疗外送员，抢救紧急患者，也修补自己内心的创伤与愧疚。杜乐生与地方综合医院副院长李志豪（柯叔元 饰）间亦敌亦友的强强对决，加上处事强悍但内心柔软的女医生徐敏安（陈嘉桦 饰）总在关键时刻介入。然而接连不同的医疗事件发生，让杜乐生了解到他必须改革体制，也将引爆20年前大灾难真相所隐藏秘密。
民国初年社会动荡不安，军阀割据导致民不聊生。一张遗落世间的藏宝图引来袁世凯部下督军、日本特务、革命党人等各方势力的秘密追踪。南方政府特务沈玉茹（周慧敏饰）为追查这张藏宝图的下落而潜入戏班。在争夺藏宝图的争斗中，玉茹目睹父亲被射杀，悲痛异常的她意外失足跌倒导致失忆，流落街头。
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D.I.E.被迫解散，原组员都重返原先的工作岗位，这班人不改之前古灵精怪的作风，令领导很是头疼，为了躲开这批难缠的下属，子朗（郭晋安 饰）顶头上司罗有恒（郭峰 饰）主动提出重组D.I.E. 但由于D.I.E.原主管费SIR已退休，罗有恒被迫接管。晶晶（郭羡妮 饰）在结束 产假后也迅速回到了D.I.E.。子朗和晶晶无处安置孩子，只得带着他上警局，一连串扣人心弦的案件接连上演。另一头，正义（郭政鸿 饰）和子晴（曾华倩 饰）则恋情告急。众人还渐渐发现，子朗的孩子竟也遗传其父的异能，晶晶也因此屡屡破案。谁知竟然再次惹祸上身，子朗、晶晶一家三口是否能顺利脱险？正义和子晴是否真的缘尽？
古峰（吴孟达 饰）和段海（刘江 饰）皆是苍穹派弟子，因为盗取了极乐神功的秘籍，古峰保住了段海，自己却被逐出师门。为了报答古峰，段海收养了他的儿子古玉楼（吴镇宇 饰），对其悉心教导，段海待古玉楼之好，甚至超过了待他的亲生儿子段飞（周星驰 饰）。
